化學(xué)家開發(fā)了28種生物活性分子的合成方法

RUDN大學(xué)的化學(xué)家Erik Van der Eycken提出了一種新方法，用于合成大量復(fù)雜的多雜環(huán)有機(jī)化合物，這些化合物可能會(huì)在新藥物中得到應(yīng)用。研究人員轉(zhuǎn)向了兩步反應(yīng)，其中他使用了價(jià)格便宜的廉價(jià)有機(jī)試劑和基于金的催化劑，從而使他能夠合成多達(dá)28個(gè)新分子。這種方法將大大擴(kuò)展生物活性物質(zhì)的庫。該研究成果發(fā)表在《有機(jī)與生物分子化學(xué)》上。

尋找新藥通常不是從醫(yī)生那里開始，而是從合成化學(xué)家那里開始。他們尋求開發(fā)所謂的文庫-許多可能具有生物活性的相似有機(jī)物質(zhì)。不處理“單個(gè)”物質(zhì)，而是使用庫，可以更輕松地分離出可能與庫中“鄰居”的效果較差的類似物稍有不同的高效化合物。

“多樣化的小分子文庫是藥物發(fā)現(xiàn)過程中的重要組成部分。近幾十年來，高通量篩選的發(fā)展已使對(duì)大量有機(jī)小分子的極其快速的生物學(xué)評(píng)估成為可能。然而，越來越多的證據(jù)表明，目前已有許多化合物的收集不足以尋找能夠與復(fù)雜的生物靶標(biāo)相互作用的新分子實(shí)體。因此，仍然需要大量的分子庫，”范德艾肯說。

創(chuàng)建一些這樣的文庫存在困難，例如，對(duì)于具有幾個(gè)雜原子(氮，氧或硫)的多環(huán)分子。該組中大多數(shù)已知化合物都具有生物活性。例如，該組包括長春胺(一種用于刺激癡呆癥中的腦循環(huán)的藥物)或tsitsikammamin(一種拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑)，以其抗微生物和抗瘧疾作用而聞名。但是，目前尚無獲得這些化合物的通用方法，并且為了驗(yàn)證其藥理作用，有必要針對(duì)每種化合物提出一種特殊的，通常是多階段的合成方案。

范德艾肯(Van der Eycken)提出了一種僅使用廣泛且廉價(jià)的試劑從該類化合物中提取化合物的方法。為此，化學(xué)家在方案的第一階段選擇了多組分Ugi反應(yīng)。該反應(yīng)將四個(gè)簡單的有機(jī)分子結(jié)合為一個(gè)結(jié)構(gòu)。它幫助Van der Eycken從吲哚，吡咯，苯并噻吩或呋喃中獲得具有多個(gè)雜原子的芳族多環(huán)分子。

擬議方案的下一個(gè)階段是脫芳香化反應(yīng)，即苯環(huán)中雙鍵的飽和與螺環(huán)化相結(jié)合，即在一個(gè)碳原子同時(shí)屬于多個(gè)環(huán)的分子內(nèi)部形成環(huán)結(jié)構(gòu)。范德艾肯(Van der Eycken)首次將這種主要階段用于此類化合物。

他設(shè)法選擇了催化劑和芳香族雜環(huán)結(jié)構(gòu)中芳香性被破壞的溫度，以及復(fù)雜分子另一端的位置連接到幾個(gè)碳原子上?；瘜W(xué)家總共檢查了15種基于氯化金的具有相似組成的催化劑，其中一種取決于反應(yīng)物的結(jié)構(gòu)，其產(chǎn)率為53%至98%。最佳合成溫度為70至110度，合成時(shí)間為2至30小時(shí)。

所提出的方案最適合用于獲得其中的環(huán)完全不包含側(cè)基或該基團(tuán)具有芳族結(jié)構(gòu)的化合物。但是由于乙?；鶄?cè)基通常會(huì)終止反應(yīng)，因此可以在這種方案中將其用作保護(hù)元件?；瘜W(xué)家總共合成了28種化合物，每種化合物都具有必要的多環(huán)結(jié)構(gòu)，這大大擴(kuò)展了藥物和生物活性物質(zhì)的候選庫。

“我們新開發(fā)的方案能夠以高原子和步長經(jīng)濟(jì)的方式快速構(gòu)建面向多樣性的復(fù)雜的天然產(chǎn)物樣多雜環(huán)化合物庫，這似乎是在藥物/鉛發(fā)現(xiàn)中進(jìn)行高通量篩選的新興工具生成的復(fù)雜小分子文庫將用于高通量篩選。” Erik Van der Eycken說。