囊性纖維化的致病蛋白起源于海七lamp鰻

研究人員于10月31日在《發(fā)育細胞》雜志上報道說，已知的最古老的離子通道直向同源物出現(xiàn)在大約4.5億年前的七lamp鰻中，該離子通道在囊性纖維化患者中存在缺陷。該蛋白的七lamp鰻和顎脊椎動物直系同源物之間的許多差異，稱為囊性纖維化跨膜電導調(diào)節(jié)劑(CFTR)，是從轉(zhuǎn)運蛋白到專門的氯離子和碳酸氫根通道的進化過渡的痕跡。其他差異可能反映了海七lamp魚后來適應(yīng)其特定環(huán)境的情況。

阿拉巴馬大學伯明翰分校的合著者阿米特·加加爾說：“這項研究首次表明，CFTR作為一種離子通道的基本功能要比古代有顎和無顎脊椎動物之間的古老分裂早。” “這通過另外3億年的進化歷史擴展了該基因的存在。重要的是，這些數(shù)據(jù)提供了一個獨特的平臺，可增強我們在進化擴展的關(guān)鍵時期對脊椎動物系統(tǒng)發(fā)育的了解。”

CFTR屬于一類古老的轉(zhuǎn)運蛋白，稱為ATP結(jié)合盒(ABC)超家族，其成員跨膜轉(zhuǎn)運一系列底物，并在基本的細胞功能中發(fā)揮核心作用。CFTR本身不充當轉(zhuǎn)運蛋白，而是充當覆蓋包括肺和腸在內(nèi)的各種器官的上皮細胞中的氯離子通道。“已發(fā)現(xiàn)的成千上萬的ABC轉(zhuǎn)運蛋白中，CFTR是唯一已知具有離子通道活性的轉(zhuǎn)運蛋白，”埃默里大學的共同資深研究作者Nael McCarty說。“了解通道功能是如何從轉(zhuǎn)運蛋白功能演變而來的，這一直是一個長期存在的問題。”

CFTR直系同源物已在多種哺乳動物前生物中發(fā)現(xiàn)，包括兩棲動物和骨魚。迄今為止，經(jīng)過驗證的最古老的CFTR直系同源物是the魚鯊的直向同源物，它起源于大約1.5億年前，并保留了與哺乳動物蛋白質(zhì)相似的結(jié)構(gòu)和功能特征。加格加說：“我們認為，鑒定出結(jié)構(gòu)或功能改變的早期CFTR直系同源物將提供對通道活性演變的關(guān)鍵見解。” 因此，我們試圖追溯CFTR的后裔回到之間的分裂無頜類脊椎動物和顎脊椎動物，并成功地克隆和表征從該CFTR同源基因海七鰓鰻，一個無頜類脊椎動物“。

研究人員發(fā)現(xiàn)，七lamp鰻CFTR(Lp-CFTR)與所有其他已知直系同源物順序不同。例如，它在人CFTR中與F508等效的位置包含氨基酸亮氨酸而不是苯丙氨酸，在大多數(shù)囊性纖維化患者中缺失了該氨基酸。麥卡蒂說：“這一結(jié)果表明，亮氨酸取代是一種七lamp鰻特有的適應(yīng)性，可能為淡水中的生存提供特殊優(yōu)勢。”

通道的功能屬性也不同。與人類直系同源物相比，Lp-CFTR對抑制或增強蛋白質(zhì)的化合物的反應(yīng)不同。它還顯示出激活速率，開態(tài)穩(wěn)定性，電導率和開路持續(xù)時間的降低。這組作者說，Lp-CFTR明顯偏離了頜骨脊椎動物在CFTR直系同源物中觀察到的相對較高的氨基酸同一性和同源性，這暗示了獨立于陰離子轉(zhuǎn)運的功能的可能性，并且更類似于ATP依賴性溶質(zhì)轉(zhuǎn)運。

與七角形的腎臟和腮相比，腸中的CFTR含量最高。該結(jié)果表明CFTR可能在七lamp鰻的胃腸道中差異表達，但是在進化后期它在其他器官中表達。

總體而言，該研究揭示了CFTR分子的復(fù)雜性從無顎脊椎動物到有顎脊椎動物都在增加。麥卡蒂說：“七lamp樹直向同源物提供了CFTR分子進化的快照。關(guān)鍵結(jié)構(gòu)域是完整的，但該通道缺乏在所有頜骨脊椎動物代表中固定的幾個特征。”

這組作者說，Lp-CFTR的鑒定為古代ABC轉(zhuǎn)運蛋白和人類直系同源物之間提供了關(guān)鍵的聯(lián)系，而直系同源物具有作為受控氯通道的更高進化的功能。“盡管不可能知道這些選擇壓力是什么，但一個主要的考慮因素是，從無顎魚類到有顎脊椎動物的進化代表了物種遺傳復(fù)雜性的巨大擴展，” Gaggar說。“這種復(fù)雜性為生物體內(nèi)有效且離散的陽離子和陰離子通道提供了需求，盡管自然界提出了很少的模型來構(gòu)建能夠?qū)崿F(xiàn)陰離子目標的蛋白質(zhì)。”

最后，對該通道的研究可能對囊性纖維化有臨床意義，囊性纖維化是美國最常見的致命遺傳病。人類的CFTR突變會通過打碎稱為纖毛的頭發(fā)狀結(jié)構(gòu)而阻礙從氣道中清除顆粒，從而導致粘稠的粘液堆積，細菌定植，氣道發(fā)炎以及潛在的呼吸衰竭。

在未來的研究中，研究人員將研究CFTR在七lamp鰻中的作用，并將生物信息學工具與功能性實驗結(jié)合使用，以追蹤進化導致七lamp鰻到人類的通道功能得到改善的途徑。此外，他們還將研究調(diào)節(jié)CFTR的細胞信號通路和小分子療法，包括正在開發(fā)的用于囊性纖維化患者的潛在藥物。

“由于在患者中表達的突變CFTR蛋白代表斷開的通道，并且它們對治療藥物調(diào)節(jié)的反應(yīng)取決于細胞信號通路的調(diào)節(jié)，因此這些研究將融合在一起，為進一步開發(fā)針對疾病和病癥的下一代治療藥物提供重要信息CFTR參與其中。” Gaggar說。