新研究發(fā)現(xiàn) 肌萎縮側索硬化的潛在治療靶點

Discovery為大多數(shù)ALS患者提供了改進診斷和開發(fā)新療法的大門

新的研究表明，蛋白質TDP-43調節(jié)一種名為Stathmin2(STMN2)的基因。STMN2顯示出作為治療靶標的希望，并且可能是第一個生物標志物ALS，其極難診斷和治療。

由哈佛大學干細胞科學家領導的研究指出，肌萎縮側索硬化癥(ALS)是一種潛在的新生物標志物和藥物靶點，這是一種極難診斷和治療的神經系統(tǒng)疾病。該研究發(fā)表于Nature Neuroscience，該研究使用人類運動神經元的干細胞模型揭示STMN2基因作為潛在的治療靶點，證明了這種人類干細胞模型方法在藥物發(fā)現(xiàn)中的價值。

診斷和治療ALS

ALS患者經歷運動神經元喪失和進行性麻痹。經過漫長的診斷之旅，他們可以存活長達五年。食品和藥物管理局(FDA)批準了兩種ALS藥物，但它們只是為了減緩疾病。

除了治愈 - 甚至是對更多ALS患者有效的治療外 - 還迫切需要對ALS進行穩(wěn)健的檢測。為此，科學家們需要找到一種可靠的疾病生物標志物。

TDP-43：ALS的標志

大約10年前，科學家在ALS患者的死后神經元中發(fā)現(xiàn)了一種名為TDP-43的蛋白質聚集體。這種蛋白質應該存在于那些神經元的細胞核中，而是被沖洗掉，并在細胞質中積聚。

顯然，在神經元的垃圾處理系統(tǒng)(稱為蛋白酶體)中起作用的一些基因以導致ALS的方式與TDP-43相互作用。但是，涉及哪些基因，以及它們正在做什么，尚不為人所知。

編碼TDP-43的基因可以突變以觸發(fā)ALS。它被傳遞給后代，然后他們發(fā)展ALS，或者在某些情況下，發(fā)展為額顳葉癡呆(FTD)。由于在ALS患者中發(fā)現(xiàn)了TDP-43聚集體，因此它們作為該疾病的標志而眾所周知。

研究人員做了什么

TDP-43是許多與RNA結合的蛋白質之一，它負責傳遞遺傳信息并將其轉化為給定蛋白質的簡明配方，例如生長神經元的一部分。

研究人員首次開始在人類神經元的背景下首次發(fā)現(xiàn)TDP-43蛋白調控的所有可能類型的RNA。到目前為止，這樣的研究只在小鼠和癌細胞系中進行。

然后，他們觀察了每個基因在操縱TDP-43時發(fā)生了什么。

他們發(fā)現(xiàn)了什么

研究人員降低了人類干細胞衍生的運動神經元中TDP-43蛋白的水平。然后，他們使用RNA測序分析了這些細胞中基因表達的變化情況。

在TDP-43被操作時改變的大約一千個基因中，一個突出：Stathmin2(STMN2)，一個在神經生長和修復中很重要的基因。STMN2與TDP-43一致改變。

“一旦我們將TDP-43與其他關鍵基因STMN2的丟失聯(lián)系起來，我們就可以看到運動神經元在ALS中是如何開始失敗的，”哈佛大學干細胞系博士后研究員Joseph Klim說。和再生生物學(HSCRB)。

“隨著我們的人類干細胞模型已經準確地預測患者發(fā)生了什么，我繼續(xù)在這個系統(tǒng)中測試是否修復Stathmin2可以挽救由于擾亂TDP-43而引起的運動神經元退化。在一個美麗的系列中我相信這些實驗為病人提供了很大的希望，他接著證明了這種情況正是如此：拯救Stathmin2的表達拯救了運動神經元的生長，“哈佛大學干細胞與再生生物學教授Kevin Eggan說。

罪魁禍首

研究人員觀察到，如果沒有TDP-43，STMN2完美閱讀的蛋白質制作說明就變成了廢話。

“我們發(fā)現(xiàn)，當TDP-43水平在細胞核中減少時，一個神秘的外顯子被拼接到STMN2信使RNA中。這基本上刪除了它制造功能蛋白的指令，”Klim解釋說。“STMN2不可能為修復或生長運動神經元軸突創(chuàng)造一個重要組件。”

雙重和三重檢查

下一步是看他們的發(fā)現(xiàn)是否反映了患者生物學的現(xiàn)實。他們從使用ALS患者的死后樣本的RNA測序研究中獲得數(shù)據(jù)。與對照組相比，這些罕見的數(shù)據(jù)集反映了該團隊在人類干細胞模型中的原始發(fā)現(xiàn)。來自ALS患者脊髓的數(shù)據(jù)映射到隱蔽外顯子，但來自對照的數(shù)據(jù)沒有。

Q-State Biosciences的Luis Williams，博士。HSCRB中的論文是本研究的第一個主要步驟，補充說：“因為我們有人類多能干細胞，我們可以在與ALS相關的培養(yǎng)皿中培養(yǎng)細胞，并在正確的背景下研究這個非常具體的問題：人類基因組和調節(jié)運動神經元的所有遺傳因素。“

為什么重要

“這些實驗指出了一條明確的路徑，可以測試是否可以減輕或停止患者的Stathmin2修復，”Eggan教授說。“我們所做的這一發(fā)現(xiàn)表明了一種明確的方法，可用于開發(fā)ALS的潛在療法 - 除了極少數(shù)個體之外，其他所有人都會進行干預，無論其疾病的遺傳原因如何。”