研究人員報(bào)告了生產(chǎn)頭孢菌素抗生素的有效平臺技術(shù)

抗生素可以拯救無數(shù)人的生命 - 沒有它們的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)是不可想象的。今天工業(yè)生產(chǎn)的抗生素的最大體積比例是頭孢菌素，第一抗生素的結(jié)構(gòu)變體，青霉素。不幸的是，他們的生產(chǎn)產(chǎn)生了大量的廢物，其中一些是有問題的。在歐洲有機(jī)化學(xué)雜志上，科學(xué)家們現(xiàn)在證明了一種新開發(fā)的，更加生態(tài)化的合成途徑適用于生產(chǎn)各種頭孢菌素抗生素。

青霉素是β-內(nèi)酰胺抗生素之一，一類物質(zhì)，其常見成分是內(nèi)酰胺，四元環(huán)由一個(gè)氮原子和三個(gè)碳原子組成，其中一個(gè)通過雙鍵與氧原子連接。頭孢菌素是β-內(nèi)酰胺類抗生素的第二重要亞類，含有由β-內(nèi)酰胺環(huán)和由硫，氮和碳原子組成的六元環(huán)制成的雙環(huán)系統(tǒng)。該類中的各種治療上有用的藥物的側(cè)鏈不同，其可以連接在基本骨架上的不同位置。

頭孢菌素抗生素的生產(chǎn)是半合成的過程。發(fā)酵首先產(chǎn)生頭孢菌素C.然后酶促分裂形成7-氨基頭孢菌素酸(7-ACA)。然后通過化學(xué)合成從7-ACA產(chǎn)生不同的藥物。第三代頭孢菌素抗生素的生產(chǎn)涉及將內(nèi)酰胺環(huán)的氨基(含氮基團(tuán))連接到基于(Z) - (2-氨基噻唑-4-基)甲氧基亞氨基乙酸的結(jié)構(gòu)單元上。這種反應(yīng)物的生產(chǎn)和結(jié)合反應(yīng)在生態(tài)學(xué)上都是不利的，因?yàn)樗鼈儠a(chǎn)生大量可疑的廢物。形成這些是因?yàn)樾枰鞣N試劑來活化，保護(hù)不應(yīng)該反應(yīng)的基團(tuán)，以及偶聯(lián)本身，這取決于正在生產(chǎn)哪種藥物。

由HaraldGröger(德國比勒費(fèi)爾德大學(xué))領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)最近與Provadis國際管理和技術(shù)學(xué)院以及仿制藥制造商Sandoz GmbH(奧地利Kundl)合作開發(fā)了一種有趣的替代方法，用于此類酰胺化反應(yīng)，并使用它制備頭孢噻肟。他們成功的關(guān)鍵是使用甲苯磺酰氯，一種既定的廉價(jià)偶聯(lián)劑，與甲醇一起作為無問題的溶劑。唯一的副產(chǎn)物是甲苯磺酸，從毒理學(xué)的角度來看，它更具吸引力，因?yàn)樗炔恍枰Ｗo(hù)基也不需要可形成廢物的活化劑。“對于原子經(jīng)濟(jì)學(xué)來說，這是一個(gè)非常有利的過程，”格羅格說。原子經(jīng)濟(jì)學(xué)考慮了百分比原料中的原子實(shí)際上是在化學(xué)反應(yīng)中轉(zhuǎn)移到產(chǎn)物中的。

比勒費(fèi)爾德大學(xué)的科學(xué)家和抗生素的主要生產(chǎn)商Sandoz GmbH現(xiàn)在已經(jīng)證明他們的酰胺化方法通常適用于生產(chǎn)第三代頭孢菌素抗生素。在Deutsche Bundesstiftung Umwelt(DBU，德國環(huán)境基金會)資助的一項(xiàng)研究項(xiàng)目中，他們成功合成了另外三種頭孢菌素抗生素：頭孢泊肟，cefpodoxime proxetil和頭孢他啶的前體。盡管反應(yīng)條件未經(jīng)優(yōu)化，但其產(chǎn)率為82%至95%非常高。

“特別值得注意的是，基于7-ACA的起始分子在不同位置上的許多不同官能團(tuán)是可以容忍的，”Gröger說。“我們的生態(tài)和經(jīng)濟(jì)上有利的合成路線提供了廣泛應(yīng)用于頭孢菌素抗生素工業(yè)生產(chǎn)的前景。”