晚期胎兒和年輕成年人的造血干細(xì)胞產(chǎn)生的瞬時(shí)波

造血干細(xì)胞(HSC)負(fù)責(zé)整個(gè)生命過(guò)程中所有血細(xì)胞的持續(xù)補(bǔ)充。再生醫(yī)學(xué)的主要挑戰(zhàn)之一是生產(chǎn)量身定制的HSC，以替代患有血液相關(guān)疾病的患者中的有缺陷的HSC。這將避免提供給臨床的供體HSC的短缺。

為了在體外實(shí)現(xiàn)真正的HSC的受控生產(chǎn)，需要更好地了解體內(nèi)HSC在何處，何時(shí)以及如何在生理上產(chǎn)生。來(lái)自凱瑟琳·羅賓(Hubrecht研究所)和蒂埃里·賈弗雷多(UPMC，LBD IBPS，巴黎)的研究人員發(fā)現(xiàn)，晚期胎兒和年輕人的骨髓中發(fā)生了以前未被認(rèn)識(shí)到的造血波，并且由常駐的造血內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生HSC somite的起源。這短暫的造血波充滿(mǎn)胚胎血制作完成和成人的開(kāi)始之間的差距骨骼里的骨髓造血生產(chǎn)兩種雞和小鼠。這項(xiàng)研究的結(jié)果發(fā)表在《自然細(xì)胞生物學(xué)》上。

造血干細(xì)胞的內(nèi)皮起源

持續(xù)供血的短命血細(xì)胞需要組織適當(dāng)?shù)难鹾喜⒃谡麄€(gè)生命中免受病原體的侵害，這取決于少量的HSC。第一批HSC通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞向造血系統(tǒng)的轉(zhuǎn)化(EHT)，從稱(chēng)為血管生成內(nèi)皮細(xì)胞(HE)的專(zhuān)門(mén)內(nèi)皮細(xì)胞中獲得。在脊椎動(dòng)物的胚胎發(fā)育過(guò)程中，EHT短暫地發(fā)生在主要?jiǎng)用}(例如主動(dòng)脈)中。然后，HSC池會(huì)擴(kuò)增，然后再遷移到成年后將在其中居住的骨髓。迄今為止尚不清楚EHT是否發(fā)生在胚胎期之后以及其他器官(例如骨髓)中。

骨髓中的造血內(nèi)皮細(xì)胞

為了查明EHT是否發(fā)生在胚胎期之后和骨髓中，研究人員在雞和小鼠模型中結(jié)合了實(shí)驗(yàn)胚胎學(xué)，遺傳學(xué)，轉(zhuǎn)錄組學(xué)和功能學(xué)方法。通過(guò)熒光基因標(biāo)記和實(shí)時(shí)成像分析追蹤形成骨髓的內(nèi)皮細(xì)胞，他們發(fā)現(xiàn)骨髓的整個(gè)血管網(wǎng)絡(luò)都來(lái)自體節(jié)。體節(jié)是人體的各個(gè)部分，隨著胚胎的發(fā)展，這些部分將逐漸形成生物體的重要組織，包括骨骼，肌肉和皮膚。

出乎意料的是，研究人員發(fā)現(xiàn)，某些迄今僅在胚胎中觀察到的內(nèi)皮祖細(xì)胞，通過(guò)某些EHT過(guò)程，在胎兒晚期和成年骨髓中產(chǎn)生了HSCs和多能祖細(xì)胞。這些細(xì)胞在分子上與經(jīng)歷EHT或最近在胚胎主動(dòng)脈中出現(xiàn)的HSC的細(xì)胞非常相似，具有突出的Notch途徑，涉及EHT的內(nèi)皮特異性基因和轉(zhuǎn)錄因子。因此，結(jié)果表明，HSC是從胚胎期的造血內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)EHT(與胚胎中發(fā)生的機(jī)制相同)在胚胎期后新產(chǎn)生的。

血細(xì)胞生產(chǎn)的新潮流

胚胎的卵黃囊產(chǎn)生兩個(gè)部分重疊的造血波。第一波(原始波)產(chǎn)生僅在胚胎發(fā)育過(guò)程中持續(xù)存在的造血細(xì)胞。第二波(定性波)產(chǎn)生各種祖細(xì)胞，這些祖細(xì)胞遷移到胎兒肝臟以產(chǎn)生急需的血細(xì)胞。這些祖細(xì)胞足以使胚胎存活直至出生，屆時(shí)主動(dòng)脈衍生的HSC依賴(lài)波將接管。

在本研究中發(fā)現(xiàn)的瞬時(shí)造血產(chǎn)生填補(bǔ)了卵黃囊造血結(jié)束與骨髓HSC依賴(lài)性血細(xì)胞產(chǎn)生之間的間隙。實(shí)際上，在胎兒肝臟中擴(kuò)增的HSC池僅在出生前才開(kāi)始在骨髓中定植。HSC的數(shù)量非常少，最有可能需要時(shí)間才能找到最終的成年型ni，并開(kāi)始分化/增殖為更成熟的祖細(xì)胞和成熟血細(xì)胞。研究人員描述的在胎兒晚期和成年后期的短暫造血波也可能為來(lái)自胎兒肝臟的HSCs準(zhǔn)備了骨髓壁。

干細(xì)胞療法

HSC的缺陷會(huì)導(dǎo)致各種與血液有關(guān)的疾病和癌癥，這些疾病和部分癌癥可通過(guò)HSC移植進(jìn)行部分治療。在培養(yǎng)皿中，在體外很難從多能前體中控制真正的HSC的產(chǎn)生，因此，由于其在體內(nèi)發(fā)生于生理上，因此需要更好地了解HSC的產(chǎn)生。識(shí)別造血的所有步驟和控制該過(guò)程的分子事件具有根本的意義，并應(yīng)有助于將來(lái)為造血疾病設(shè)計(jì)創(chuàng)新的干細(xì)胞療法。